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为了留念 1968 年 Beger 和 Hinglais 二人初次描绘 IgA 肾病(IgAN)至今 50 周年,世界 IgA 肾病协作网于 2018 年 9 月 27~29 日在阿根廷的首都布宜诺斯艾利斯举办了 IgAN 世界论坛。约有来自全球 26 个国家的 200 多名科学家和临床医师参加了此次盛会。本文选取会议中有关 IgAN 发病机制、遗传性、病理和医治方面的一些要害见地,与读者共享。

基因组学和 IgAN

尽管近十年来遗传要素对发病机制的奉献不断被证明,可是并没有令人信服的遗传危险因子被确认。直到全基因组相关的研讨(GWAS)年代的到来,这一现状才被改动。GWAS 特别适宜像 IgAN 这样杂乱多要素疾病的研讨。

GWAS 研讨仅仅只在有临床体现且被肾活检证明为 IgAN 的患者中进行过。迄今为止发现的 GWAS 位点解说了大约 8% 的全体疾病危险。这些危险等位基因中的人群散布与已知的种族和地理上对 IgAN 易理性的差异相匹配,IgAN 有显着的西 - 东患病率差异,该病在东亚最常见,在欧洲不常见,在非洲或许很少见。GWAS 危险等位基因的散布与地方性病原体(特别是蠕虫)的多样性有关,标明多基因位点对地方性病原体的适应性作为潜在的进化机制构成了现在 IgAN 的流行病学。

宿主 - 病原体相互效果在 IgAN 基因易理性中效果的其它依据来自于这一调查成果:GWAS 危险位点编码的基因参加肠道粘膜上皮屏障的保持或参加粘膜对病原体的直接应对或两者兼而有之。这些基因位点突出了几种作为发病机制中心的途径,包含抗原加工和表达(MHC 区域)、补体体系(CFHR1/3 和 ITGAM-ITGAX 位点)、调理粘膜 IgA 的发生(TNFSF13 和 LIF/OSM 位点)、对病原体的先天免疫(DEFA、CARD9、ITGAM-ITGAX 和 VAV3 位点)。

体系的基因扩展剖析特别指出「肠免疫网络发生 IgA」是要害的致病途径,为潜在的医治干涉供给了多个分子靶点。GWAS 研讨还着重了补体代替途径在 IgAN 中的效果,补体代替途径由 H 因子和 H 因子竞争性拮抗剂如 CFHR1 来调理。

IgAN 发病机制

鉴于 IgA 不是一种单一的疾病,IgA 在肾小球内堆积或许是多种致病途径终究的一起结尾,因而每个患者或许都是受不同的发动要素和调理发动要素所调控。

半乳糖缺少的 O- 聚糖组成的 IgA1(Gd-IgA1)添加,这些糖基化的 IgA1 在循环中水平增高。Gd-IgA1 是本身抗原,诱导发生循环中的 IgG 本身抗体,导致含有致病性 IgA1 的循环免疫复合物构成,其间一些堆积在肾小球中并引起肾危害。循环 Gd-IgA1 在系膜区堆积也或许源于直接与系膜细胞或基质结合。决议 Gd-IgA1 组成的上游因子或许触及反常的粘膜免疫应对,由粘膜相关淋巴安排(MALT)免疫调理失调或正常粘膜微生物群的菌群失调所驱动。

在本次论坛上宣布的新研讨成果支撑 Gd-IgA1-IgG 免疫复合物在 IgAN 发病机制中的效果。运用 Gd-IgA1 骨髓瘤蛋白的工程免疫复合物模仿 IgAN 中的 Gd-IgA1 以及运用来自 IgAN 患者的重组 Gd-IgA1 特异性 IgG 抗体,均能在培育的原代人系膜细胞中诱导类似的蛋白酪氨酸激酶磷酸化和增殖反响。

粘膜感染或许与肉眼血尿和循环中 IgAN 免疫复合物水平添加有关。对粘膜抗原激起的全身 IgA 应对在 IgAN 中被扩大,系膜 IgA 的许多特征都与粘膜淋巴安排中发生的 IgA 有关。不同于全身 IgA,粘膜 IgA 一般是多聚体,低亲和力,相对较差的 O- 半乳糖基化,这些都是常常在 IgAN 的血清和肾小球中能调查到的理化特征。此外,GWAS 研讨现已确认了基因中与肠道粘膜免疫直接有关的易感位点。

蛋白质组学和糖组学在寻觅 IgAN 发病机制方面的效果有限。根据质谱剖析铰链区 IgA1 的糖酵解在技能上具有挑战性,但现在在供给有关健康和疾病个别的铰链区 IgA1 的异质性方面有重要见地,而且未来几年内或许会从头界说引起 IgA 堆积并触发肾小球危害的肾炎性 O- 糖基化 IgA1。

现已开发了许多小鼠模型(包含 BAFFtg、ddY 和α1KI-CD89Tg 小鼠)来证明肠道微生物菌群、MALT 和系膜区 IgA 堆积三者之间杂乱的联系。但重要的是要认识到小鼠的 IgA 体系与人类 IgA 体系有很大的不同。到现在为止,还没有可以显现 IgA1 在系膜区堆积能直接导致缓慢肾脏病和肾衰竭的小鼠模型。蛋白酪氨酸激酶按捺剂达沙替尼可按捺这些复合物对原发性系膜细胞的活化,为蛋白酪氨酸激酶按捺剂在 IgAN 中的运用供给进一步的数据证明。

Toll 样受体配体不只驱动多克隆 T 细胞独立、IgA 品种切换和 IgA 在 MALT 中组成,还通过直接下调糖基转移酶的组成和粘膜 IgA 的 O- 糖基化来调理 IgA1 蛋白的转录后润饰。

为了更好地了解 IgAN 中微生物群与 MALT 组成 IgA 之间杂乱的联系,以及干涉肠道微生物菌群是否或许是 IgAN 的医治途径,将来还需求做更多的作业。

IgAN 的牛津分型

自从 2009 年初次描绘以来,IgAN 的牛津分型被修订过屡次、最新一次更新是 2017 年,添加了肾活检标本中新月体(C)的评分。现在需求体系点评的一种新办法是在惯例肾活检点评的根底上添加 CD68 染色以断定肾小球巨噬细胞,以便更好地描绘内皮细胞危害(E)。还评论了关于节段性硬化(S)的细分用于区别硬化的病变是之前真实的足细胞病变导致的节段性炎症。

IgAN 被以为是系膜危害的典型疾病,可是现在以为 IgAN 中也有足细胞危害。足细胞尿和尿液的足细胞特异性分子或许在 IgAN 的病理生理研讨中是有价值的东西,可是这些研讨具有缺少规范化,细胞不稳定和缺少适宜的足细胞标志物等缺少。

关于 IgAN 中的血管危害也有争辩,特别是与内皮危害和微血管血栓病(TMA)有关的血管危害。有 TMA 形态学危害的 IgAN 患者份额报导从 2%~50% 不等,这种不同或许是因为运用的界说这种危害的形态学规范不同所导致。这些血管危害更多见于亚洲人群而很少见于高加索碧眼儿。

可是,现在的研讨报导都赞同 IgAN 中出现 TMA 与严峻的高血压、严峻的肾功用危害和蛋白尿有关,这些特色都与 IgAN 较差的临床结局有关。现在正在进行一项多中心的研讨,以确认是否需求将 TMA- 血管评分加至当时的牛津 MEST-C 评分体系中。最终,咱们还需求认识到,牛津分型需求在移植后 IgAN 复发患者和 IgA 血管炎患者中进行有用性验证。

补 体

GWAS 发现操控补体通路的不同等位基因与疾病危险和疾病维护有关。在液相和安排中发现这些蛋白的技能改善为补体在 IgAN 肾危害中的奉献增添了新依据。循环补体 FHR5 或许猜测 IgAN 发展,而且本次论坛上新出现的依据提示肾小球 FHR5 堆积与 IgAN 发展危险有关。这些成果需求进一步点评以断定该方针是否能在临床实践中作为一项有用的危险猜测方针。

危险分层

世界 IgAN 协作网研讨的首要方针之一就是研宣布一种精确的通过验证的分层东西,使临床医师为那些有肾活检病理成果而且继续随访的患者简洁精确地猜测肾功用下降的危险。这就发生了第一个通过多个种族人群临床验证的临床病理猜测东西,该东西运用肾活检时就有的安排病理和临床猜测变量(蛋白尿程度、高血压、eGFR,MEST-C 评分)来核算 eGFR 下降 50%、终晚期肾病(ESRD)或逝世的 5 年危险。这个猜测模型代表了在 IgAN 中精确的临床个性化危险分层的重要前进。

一个精确的危险猜测东西会招募到更多牢靠的高危险患者,然后进步 IgAN 临床实验的依据强度而且进步实验的可行性,但一起也会进步本钱。

IgAN 中的生物标志物

需求牢靠的生物标志物作为 IgAN 的无创性确诊和更全面的描绘疾病发展的危险。评论过许多假定的 IgAN 特异性生物标志物,如血清 Gd-IgA1、Gd-IgA1 特异性本身抗体和 IgA-IgG 免疫复合物的水平;尿液 Gd-IgA1,CD89,CD71 和足细胞尿激酶型纤溶酶原激活受体(UPAR)水平。但从现在所供给的数据可以清楚地看出,没有任何一个生物标志物可以代替肾活检作为 IgAN 的确诊和预后点评,也没有与包含蛋白尿、血压和 eGFR 等已有的传统临床参数相结合后供给更多信息的生物标志物。

儿童 IgAN

在儿童 IgAN 范畴依然需求高质量的研讨来更好地描绘天然病程、疾病发展的临床病理危险要素和最佳医治计划。在儿童患者中现已验证过牛津分型,但因为潜在复发危险更高,临床数据在儿童中的长时间猜测价值弱于成人。在前期发病、发展速度快的儿童中,有必要考虑遗传原因。

IgA血管炎 (IgAV)

过敏性紫癜性肾炎,也被称为「IgA 血管炎」,研讨热度不如 IgAN。关于 IgAV 的致病进程和肾外体现(皮肤和胃肠道最常见)的驱动要素,以及 IgAN 和 IgAV 之间的联系(是一个疾病的两种不同体现仍是两种单独的疾病)还不清楚。世界 IgAN 协作网的一项新举措是在 IgAV 中验证 IgAN 的牛津分型。

IgAN 的医治

不管蛋白尿水平、CKD 分期或安排病理学成果怎么,支撑医治依然是 IgAN 医治的根底。ACEI 或 ARB,充沛的血压操控、低盐饮食、有氧运动训练、减重、和戒烟是有用医治 IgAN 的根底。

在论坛上,关于糖皮质激素、吗替麦考酚酯(MMF)和扁桃体切除在 IgAN 医治中的效果有几场争辩。尽管定见两级分解,可是都着重依然缺少高质量的实验依据来支撑一切 IgAN 患者的医治主张。

尽管糖皮质激素有降蛋白尿的效果,但 STOP-IgAN 实验和 TESTING-I 实验清楚地证明了糖皮质激素潜在的副效果,因而有必要和每个患者议论糖皮质激素的危险和获益。值得注意的是,不管是在 STOP-IgAN 仍是 TESTING-I 研讨中,均未给予免疫按捺患者肺孢子虫肺炎预防性医治。现在正在进行的 TESTING-II 研讨就是评论小剂量的糖皮质激素和惯例预防性医治肺孢子虫肺炎在 IgAN 医治中的影响。

儿童 IgAN 医治的依据少于成人。儿科肾病学家一般对发展高危险的儿童病例选用量身定制的办法医治,一般触及到糖皮质激素。

尽管许多临床医师开始运用牛津 MEST-C 评分体系来辅导医治,最明显的是将 E 病变视为免疫按捺的指征,可是这一办法还有待证明。在该评分体系被证明为挑选医治办法的有用东西之前,还需求更多前瞻性数据。比方,还不清楚通过一段时间支撑性医治后 MEST-C 评分是否会改动。如果是这样,这将影响怎么运用免疫按捺剂。

未来的医治

在曩昔的许多年里,人们对 IgAN 医治新办法发生了史无前例的爱好。许多新药正在进行 2 期和 3 期临床实验点评。

一个感爱好的范畴就是粘膜免疫体系的医治调理。医治战略旨在按捺粘膜淋巴安排(粘膜 B 细胞发生的部位),或许为传统的全身免疫按捺办法供给一种代替计划,而且在 IgAN 中特异性靶向肾炎性 IgA 的发生,全身不良反响较小。运用布地奈德靶向开释制剂向回肠结尾运送糖皮质激素在 2 期随机对照实验中是有用的,现在正在 3 期实验中进行点评。

其它的战略会集在粘膜 B 细胞程序的调理,包含羟氯喹(toll 样受体拮抗效果)、BAFF-APRIL 信号通路的拮抗效果(belimumab、blisibimod 和 atacicept)。

IgAN 中另一重要的潜在医治范畴是按捺补体。补体的凝集素途径和代替途径在决议肾小球的炎症程度中起着重要效果。现在,针对这两种补体途径的干涉药物正在 IgAN 中进行点评。

已用于癌症医治的酪氨酸激酶按捺剂或许在肾脏疾病的医治中有用。脾脏酪氨酸激酶坐落 B 细胞受体和 Fc 受体激活域的下流,在调理免疫功用和炎症反响进程中具有重要效果。

一项世界多中心 2 期临床实验研讨了,在运用 ACEI 或 ARB 优化降压医治和降蛋白尿的根底上,脾脏酪氨酸激酶按捺剂 fostamatinib 在 IgAN 患者中的有用性和安全性。之后患者被随机分为 fostamatinib 100 mg bid,150 mg bid 或安慰剂医治 24 周。尽管全面的剖析成果没有宣布,可是前期宣布的数据提示实验未到达首要结尾(蛋白尿水平的均匀改变)明显的统计学差异。

未来的研讨方向

会议快完毕之时,关于未来几年怎么答复 IgAN 和 IgAV 中未回答的要害问题展开了活泼的评论。现在需求前瞻性地搜集大规模、多民族、具有深入表型和清晰特征的的患者行列,一致地搜集肾活检安排、血液、尿液和 DNA 树立生物样本库。

参考文献

IgA nephropathy: “State of the art”: a report from the 15th International Symposium on IgA Nephropathy celebrating the 50th anniversary of its first deion. KI,April 2019,Volume 95, Issue 4, Pages 750–756

修改 | 徐德宇

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作者:admin 分类:最近大事件 浏览:201 评论:0